Hoved / Hypofysen

Itsenko-Cushing sykdom - hva er det? Symptomer og behandling

Itsenko Cushings sykdom er en nevendokrin patologi av ofte uklar etiologi. Sykdommen er preget av overdreven produksjon av kortikosteroidhormoner som regulerer alle metabolske prosesser i kroppen.

Syndromet utvikler seg på grunn av nedsatt funksjon av hypothalamus, thalamus og retikulær dannelse, som naturlig forårsaker forandringer i hypofysen, produserer for mye adrenokortikotrop hormon (ACTH), som utløser produksjonen av kortikosteroider i binyrene.

Hva er det

Itsenko-Cushings sykdom er en nevendokrine sykdom som er preget av økt produksjon av binyrebarkhormoner, som skyldes overdreven sekresjon av ACTH av celler i hyperplastisk eller tumorhypofysevæv (i 90% av mikroadenomen).

årsaker til

Årsakene til sykdommen er ikke fullt definert. Man kan bare si at ifølge statistikken lider pasienter med Itsenko Cushing av en historie med blåmerker, hodeskader, hjernerystelser, encefalitt, betennelser i hjernen, og andre skader på hodet, hjernen og ryggmargen, CNS, fødsel.

  1. Nylige studier har funnet ut at sykdommen ofte er forbundet med hypofyseadenom, andre svulster (binyrene, noen ganger lunge, kreft i bukspyttkjertelen, bronkial adenom, onkologi i testiklene, eggstokkene).
  2. Denne nevendokrine patologien kan utløses ved å ta høye doser steroidhormoner ved behandling av leddgikt eller astma. Derfor kan du ikke bruke høye doser "hydrokortison", "metylprednisolon" og lignende hormonholdige stoffer i lang tid.
  3. Ikke den siste faktoren i utviklingen av sykdommen er en genetisk predisposisjon.

Av og til kan sykdommen provosere alkoholisme, noen leversykdommer.

Symptomer på Itsenko-Cushings sykdom

En person med Itsenko-Cushing-sykdommen oppnår gradvis et ganske spesifikt utseende - et måneformet rødt ansikt, en korpulent kropp med tynne lemmer (se bilde).

Strekkmerker vises på magen på grunn av fedme. Friksjonene (albuer og nakke) og hudfoldene på grunn av økt pigmentering blir mørkere enn resten av huden. Sykdommen reduserer immuniteten betydelig, noe som resulterer i at ca 50% av pasientene dør av smittsomme sykdommer. På bakgrunn av Itsenko-Cushings sykdom, utvikles alvorlige psykiske lidelser ganske ofte.

De viktigste symptomene på Cushings sykdom er:

  1. Ansiktet blir "måneformet";
  2. Blodtrykk stiger (hypertensjon);
  3. Bein tetthet avtar (osteoporose);
  4. Blodsukker stiger (hyperglykemi);
  5. Det er økt fettavsetning i områdene av mage, skulderbelte, nakke og ansikt;
  6. Som et resultat av muskeldystrofi er lemmer tynn;
  7. Muskel svakhet vises;
  8. Et tydelig venøst ​​mønster vises på lemmer og bryst;
  9. Hos kvinner er mannlig mønster hårhet mulig.

Forløpet av sykdommen kan være progressiv (symptomer utvikles over en periode på seks til tolv måneder) og torpid (en gradvis økning i symptomer over en periode på tre til ti år).

Former for det kliniske kurset

Alvorligheten av Itsenko-Cushing-sykdommen kan være mild, moderat eller alvorlig.

  1. En mild grad av sykdommen er ledsaget av milde symptomer: menstruasjon kan opprettholdes, osteoporose er noen ganger fraværende.
  2. Med moderat alvorlighetsgrad av Itsenko-Cushings sykdom blir symptomene uttalt, men komplikasjoner utvikler seg ikke.
  3. En alvorlig form for sykdommen er preget av utvikling av komplikasjoner: muskelatrofi, hypokalemi, hypertensive nyre, alvorlige psykiske lidelser, etc.

I henhold til utviklingsgraden av patologiske endringer skiller mellom progressiv og torpid kurs av Itsenko-Cushings sykdom. En progressiv kurs kjennetegnes av en rask (innen 6-12 måneder) økning i symptomer og komplikasjoner av sykdommen; med torpid kurs blir patologiske endringer dannet gradvis over en periode på 3-10 år.

diagnostikk

Diagnose av Itsenko Cushing-syndromet er en kompleks og ansvarlig prosess, hvor nøyaktigheten og aktualiteten avhenger av livets og helsen til en person. Den inkluderer:

  • urin og blodprøver for å bestemme kortisolnivåer og ACTH-konsentrasjoner;
  • CT, MR, av peritoneum;
  • ultralyd;
  • røntgen av ryggraden;
  • biokjemisk studie, prøver med dexametason, corticoliberin, ACTH for å avklare lokaliseringen av patologi i kroppen.

Ved undersøkelse og undersøkelse av en pasient er det svært viktig å utelukke alle andre mulige sykdommer før en endelig diagnose utføres.

Behandling av Cushings sykdom

Når Itsenko-Cushings sykdom ser ut, er behandling rettet mot å eliminere hypothalamiske forandringer, gjenopprette nedsatt metabolisme, normalisere sekresjonen av kortikosteroider og ACTH. For dette formålet, foreskrevet medisinsk behandling, kirurgisk behandling, protonbehandling av hypotalamus-hypofyseområdet, gamma, roentgenoterapi, kostholdsterapi og en kombinasjon av forskjellige metoder.

Avhengig av form av alvorlighetsgraden av Itsenko-Cushing-sykdommen, foreskriver legene:

  • Medisinering når foreskrevet dopaminreseptoragonister, anticancer-stoffer og legemidler som senker syntesen av steroider.
  • I alvorlige tilfeller er bruk av kirurgisk behandling berettiget, når ensidig eller bilateral fjerning av binyrene er foreskrevet, innføring i dem for å ødelegge strukturen, fjerning av hypofysenes neoplasma.
  • Strålebehandling - proton eller gamma med moderat og alvorlig.

Symptomatisk behandling er gitt for å normalisere arbeidet med organer og systemer. I dette tilfellet:

  • når hjertesvikt oppdages, digitalispreparater og hjerteglykosider;
  • i tilfelle arteriell hypertensjon, diuretika og legemidler for å redusere trykket er foreskrevet;
  • i osteoporose - vitaminkomplekser med vitamin D, legemidler for å gjenopprette proteinstrukturen i beinet og forbedre prosessene for kalsiumabsorpsjon;
  • med diabetes mellitus foreskrevet en streng diett med det obligatoriske inntaket av narkotika for å redusere blodsukkernivået;
  • For å styrke immunforsvaret i Itsenko-Cushings sykdom, foreskriver legen midler som stimulerer vekst og modning av lymfocytter.

For å forhindre osteoporose og urolithiasis anbefaler leger at de skal bruke egg, meieriprodukter og fedme, gi opp salt og fettstoffer, samt øke mengden vann som forbrukes per dag.

outlook

Det avhenger av varighet, alvorlighetsgraden av sykdommen og pasientens alder:

  • med en kort varighet av sykdommen, dens lyse form og pasientens alder opptil 30 år, er prognosen gunstig;
  • i moderate tilfeller med et forlenget sykdomsforløp, ved normalisering av funksjonen av binyrebarken, vedvarende lidelser i kardiovaskulærsystemet, nyrefunksjon, arteriell hypertensjon, diabetes mellitus og osteoporose vedvarer ofte;
  • bilateral adrenalektomi fører til utvikling av kronisk binyreinsuffisiens, som krever konstant hormonutskiftingsterapi for å forhindre utvikling av Nelson syndrom.

Ved fullstendig regresjon av symptomene på sykdommen, kan arbeidskapasiteten opprettholdes. Med total adrenalektomi er evnen til å jobbe tapt.

forebygging

Personer med symptomer på Itsenko-Cushing's sykdom bør observeres i ulike spesialister og unngå overdreven psyko-emosjonell og fysisk anstrengelse. Generelle forebyggende tiltak inkluderer også kampen mot nevroinfeksjon, rusmidler, forebygging av traumatisk hjerneskade etc.

Itsenko - Cushings sykdom

Itsenko-Cushing sykdom er en neuroendokrin lidelse som utvikler seg som følge av skade på hypotalamus-hypofysen, ACTH hypersekretjon og sekundær hyperfunksjon av binyrene. Symptom kompleks karakteriserer Itsenko-Cushing sykdom inkluderer fedme, hypertensjon, diabetes mellitus, osteoporose, nedsatt funksjon av kjønnskjertlene, tørr hud, striae på kroppen, hirsutisme etc. Et antall biokjemiske indikatorer på blod og hormoner (ACTH, kortisol, 17-OKS, etc.), craniogram, CT-skanning av hypofysen og binyrene, binyrens scintigrafi, Liddle-test. Ved behandling av Itsenko-Cushings sykdom, brukes terapi, røntgener, kirurgiske metoder (adrenalektomi, fjerning av hypofysetumor).

Itsenko - Cushings sykdom

Endokrinologi skiller mellom sykdom og Itsenko-Cushing syndrom (primær hyperkortikoidisme). Begge sykdommene manifesterer et vanlig symptomkompleks, men har en annen etiologi. Itsenko-Cushing-syndromet er basert på hyperproduksjon av glukokortikoider ved hyperplastiske svulster i binyrebarken (kortikosteromer, glukosteromer, adenokarcinomer) eller hyperkorticisme på grunn av langvarig administrering av eksogene glukokortikoidhormoner. I noen tilfeller utvikler ektopisk ACTH-syndrom med lignende kliniske manifestasjoner med ektopiske kortikotropinomer som kommer fra celler fra APUD-systemet (lipidcelle-eggstokkreft, lungekreft, bukspyttkjertelskreft, tarm, tymus, skjoldbrusk, etc.).

I Itsenko-Cushings sykdom er den primære lesjon lokalisert på nivået av hypotalamus-hypofysesystemet, og de perifere endokrine kjertlene er involvert i sykdomspatogenesen for andre gang. Itsenko-Cushing sykdom utvikler seg hos kvinner 3-8 ganger oftere enn hos menn; hovedsakelig kvinner i fertil alder (25-40 år) er syke. Forløpet av Itsenko-Cushings sykdom er preget av alvorlige nevroendokrine sykdommer: karbohydrat- og mineralmetabolismeforstyrrelser, et symptomkompleks av nevrologiske, kardiovaskulære, fordøyelses-, nyresykdommer.

Årsaker til Cushings sykdom

Utviklingen av Itsenko-Cushing sykdom er i de fleste tilfeller på grunn av tilstedeværelsen av basofile eller kromofob hypofyse adenom-sekreterende adrenokortikotrope hormoner. Når svulstskader på hypofysen hos pasienter viste mikroadenom, makroadenom, adenokarsinom. I noen tilfeller er sykdomsforløpet forbundet med tidligere infeksiøse lesjoner i sentralnervesystemet (encefalitt, arachnoiditt, hjernehinnebetennelse), hodeskader og forgiftning. Hos kvinner kan Itsenko-Cushings sykdom utvikle seg på bakgrunn av hormonell tilpasning på grunn av graviditet, fødsel, overgangsalder.

Grunnlaget for patogenesen av Itsenko-Cushings sykdom er et brudd på hypotalamus-hypofysen-adrenalforholdet. Reduksjon av inhibitorisk effekt av dopaminmediatorer på utsöndring av CRH (kortikotropisk frigjørende hormon) fører til hyperproduksjon av ACTH (adrenokortikotropisk hormon).

Økt syntese av ACTH forårsaker en kaskade av binyrene og ekstra-adrenale effekter. I binyrene øker syntese av glukokortikoider, androgener, i mindre grad - mineralokortikoider. Økte glukokortikoidnivåer har en katabolisk effekt på metabolisme av protein og karbohydrater, som følge av muskel- og bindevevsatrofi, hyperglykemi, relativ insulinmangel og insulinresistens, etterfulgt av utvikling av steroid diabetes mellitus. Brudd på fettmetabolismen fører til utvikling av fedme.

Økt mineralokortikoidaktivitet i Itsenko-Cushings sykdom aktiverer renin-angiotensin-aldosteronsystemet, og bidrar dermed til utvikling av hypokalemi og arteriell hypertensjon. Den katabolske effekten på beinvev er ledsaget av utvasking og redusert kalsiumreabsorpsjon i mage-tarmkanalen og utvikling av osteoporose. Androgene egenskaper av steroider forårsaker ovarie dysfunksjon.

Former for den kliniske løpet av Itsenko-Cushings sykdom

Alvorligheten av Itsenko-Cushing-sykdommen kan være mild, moderat eller alvorlig. En mild grad av sykdommen er ledsaget av milde symptomer: menstruasjon kan opprettholdes, osteoporose er noen ganger fraværende. Med moderat alvorlighetsgrad av Itsenko-Cushings sykdom blir symptomene uttalt, men komplikasjoner utvikler seg ikke. En alvorlig form for sykdommen er preget av utvikling av komplikasjoner: muskelatrofi, hypokalemi, hypertensive nyre, alvorlige psykiske lidelser, etc.

I henhold til utviklingsgraden av patologiske endringer skiller mellom progressiv og torpid kurs av Itsenko-Cushings sykdom. En progressiv kurs kjennetegnes av en rask (innen 6-12 måneder) økning i symptomer og komplikasjoner av sykdommen; med torpid kurs blir patologiske endringer dannet gradvis over en periode på 3-10 år.

Symptomer på Itsenko-Cushings sykdom

Når Itsenko-Cushings sykdom utvikler forstyrrelser av fettmetabolismen, endringer i bein, nevromuskulær, kardiovaskulær, respiratorisk, seksuell, fordøyelsessystem, psyke.

Pasienter med Itsenko-Cushing's sykdom er preget av cushingoid utseende, forårsaket av avsetning av fettvev på typiske steder: på ansikt, nakke, skuldre, brystkjertler, rygg, underliv. Ansiktet har en måneaktig form, en fett "climacteric hump" i området av den VII cervical vertebra er dannet, øker volumet på brystet og magen; mens lemmer forblir relativt tynne. Huden blir tørr, flakaktig, med uttalt lilla marmor mønster, strekker seg i brystkjertlene, skuldrene, magen og intradermale blødninger. Forekomsten av akne eller koker er ofte notert.

Endokrine lidelser hos kvinner med Itsenko-Cushings sykdom manifesteres som menstruelle uregelmessigheter, noen ganger amenoré. Det er overdreven kroppshår (hirsutisme), ansiktshårvekst og hårtap på hodet. Hos menn er det en nedgang og tap av hår på ansikt og kropp; reduksjon i seksuell lyst, impotens. Utbruddet av Itsenko-Cushing sykdom i barndommen kan føre til en forsinkelse i seksuell utvikling på grunn av redusert sekresjon av gonadotrope hormoner.

Endringer i beinsystemet, som er en konsekvens av osteoporose, manifesteres av smerte, deformitet og beinfrakturer, hos barn - retardasjon av vekst og differensiering av skjelettet. Kardiovaskulære sykdommer i Itsenko-Cushings sykdom kan omfatte arteriell hypertensjon, takykardi, elektrolyt-steroidkardiopati, utvikling av kronisk hjertesvikt. Pasienter med Cushing sykdom er utsatt for hyppig forekomst av bronkitt, lungebetennelse og tuberkulose.

Tapet i fordøyelsessystemet er ledsaget av utseende av halsbrann, epigastrisk smerte, utvikling av kronisk hyperacid gastritt, steroid diabetes, "steroid" mage og duodenale sår og gastrointestinal blødning. På grunn av skade på nyrene og urinveiene kan kronisk pyelonefrit, urolithiasis, nephrosclerosis, nyresvikt, opptil uremi forekomme.

Neurologiske lidelser i Itsenko-Cushings sykdom kan uttrykkes i utviklingen av smerte, amyotrofiske, stamme-cerebellar og pyramidale syndromer. Hvis smertene og amyotrofiske syndromene er potensielt reversible under påvirkning av adekvat terapi av Itsenko-Cushings sykdom, er stamme-cerebellar og pyramidale syndrom irreversible. Når stamme cerebellar syndrom utvikler ataksi, nystagmus, patologiske reflekser. Pyramidal syndrom er preget av en tendinøs hyperrefleksi, en sentral lesjon av ansikts- og hypoglossale nerver med tilhørende symptomer.

I Itsenko-Cushings sykdom kan psykiske lidelser av typen neurasthenisk, asteno-dynamisk, epileptiform, depressiv og hypokondriasyndrom forekomme. Karakterisert av en nedgang i minne og intelligens, sløvhet, en reduksjon i størrelsen på følelsesmessige svingninger; pasienter kan delta i obsessive selvmordstanker.

Diagnose av Itsenko-Cushing sykdom

Utviklingen av diagnostisk og behandlingstaktikk for Itsenko-Cushings sykdom krever nært samarbeid mellom en endokrinolog, en nevrolog, en kardiolog, en gastroenterolog, en urolog, en gynekolog.

I Itsenko-Cushings sykdom er det registrert typiske endringer i blodbiokjemiske parametere: hyperkolesterolemi, hyperglobulinemi, hyperkloremi, hypernatremi, hypokalemi, hypofosfatemi, hypoalbuminemi, reduksjon i alkalisk fosfataseaktivitet. Med utviklingen av steroid diabetes mellitus registreres glykosuri og hyperglykemi. Studien av blodhormoner avslører en økning i kortisol, ACTH, renin; erythrocytter, protein, granulære og hyalinsylindre oppdages i urinen, blir sekresjonen av 17-KS, 17-OX, kortisol økt.

Med henblikk på differensial diagnose av sykdommen og Itsenko-Cushings syndrom, utføres diagnostiske tester med dexametason og metopiron (Liddles test). Økt utskillelse av 17-ACS i urinen etter å ha tatt metopyron eller redusert utskillelse av 17-ACS med mer enn 50% etter administrering av dexametason indikerer Itsenko-Cushings sykdom, mens fraværet av endringer i utskillelsen av 17-ACS er til fordel for Itsenko-Cushing-syndromet.

Ved hjelp av radiografi av skallen (tyrkisk sadel) blir hypofyse makroadenomer oppdaget; med CT og MR i hjernen med innføring av kontrast-mikroadenomer (i 50-75% tilfeller). Radiografer i ryggraden viser tegn på osteoporose.

Undersøkelse av binyrene (ultralyd av binyrene, binyrebark i binyre, CT-skanning, scintigrafi) i Itsenko-Cushings sykdom avslører bilateral adrenal hyperplasi. Samtidig peker en asymmetrisk ensidig forstørrelse av binyrene til glukosemåleren. Differensiell diagnose av Itsenko-Cushings sykdom utføres med samme syndrom, pubertalhypothalaminsyndrom, fedme.

Behandling av Cushings sykdom

Med Itsenko-Cushings sykdom er det nødvendig å eliminere hypothalamiske forandringer, normalisere sekresjonen av ACTH og kortikosteroider, og gjenopprette forstyrret metabolisme. Drogterapi, gamma, roentgenoterapi, protonbehandling av hypotalamus-hypofysen, kirurgisk behandling, samt en kombinasjon av forskjellige metoder kan brukes til å behandle sykdommen.

Medikamentterapi brukes i de første stadiene av Itsenko-Cushings sykdom. For å blokkere funksjonen av hypofysen tildelt reserpin, bromokriptin. I tillegg til sentralt virkende legemidler som undertrykker ACTH-sekresjon, kan blokkere av steroidhormonsyntese i binyrene brukes til behandling av Cushings sykdom. Symptomatisk terapi rettet mot korrigering av protein, mineral, karbohydrat, elektrolyt metabolisme.

Gamma, røntgen og protonbehandling er vanligvis gitt til pasienter som ikke har røntgendata for en hypofysetumor. En av metodene for strålebehandling er stereotaktisk implantering av radioaktive isotoper i hypofysen. Vanligvis, noen få måneder etter radioterapi, skjer klinisk remisjon, som er ledsaget av en reduksjon i kroppsvekt, blodtrykk, normalisering av menstruasjonssyklusen, og en reduksjon av bein og muskelskade. Bestråling av hypofysen kan kombineres med ensidig adrenalektomi eller retningsbestemt destruksjon av hyperplastisk adrenal substans.

Ved alvorlig Cushings sykdom kan bilateral adrenal kjertel fjerning (bilateral adrenalektomi) indikeres, noe som krever videre livslang ST med glukokortikoider og mineralokortikoider. I tilfelle deteksjon av hypofyseadenom, endoskopisk transnasal eller transcranial fjerning av svulsten, utføres transsphenoidal kryodestruksjon. Etter adenomektomi-remisjon oppstår i 70-80% av tilfellene, kan ca 20% oppleve en gjentagelse av en hypofysetumor.

Prediksjon og forebygging av Cushings sykdom

Prognosen for Itsenko-Cushings sykdom bestemmes av varighet, alvorlighetsgraden av sykdommen, pasientens alder. Med tidlig behandling og mild sykdom hos unge pasienter, er fullstendig gjenoppretting mulig. Den lange løpet av Itsenko-Cushings sykdom, selv med eliminering av grunnårsaken, fører til vedvarende endringer i ben-, kardiovaskulære, urinanlegg, som bryter evnen til å virke og forverrer prognosen. Lanserte former for Itsenko-Cushings sykdom er dødelige på grunn av tillegg av septiske komplikasjoner, nyresvikt.

Pasienter med Itsenko-Cushings sykdom bør observeres av en endokrinolog, en kardiolog, en nevrolog, en gynekolog-endokrinolog. unngå overdreven fysisk og psyko-emosjonell stress, arbeid i nattskiftet. Forebygging av utvikling av Itsenko-Cushing-sykdommen er redusert til generelle forebyggende tiltak - forebygging av TBI, rus, neuroinfection etc.

Itsenko-Cushing sykdom

Itsenko-Cushing sykdom

  • Russisk Forening for Endokrinologer
  • Forening av nevrokirurger i Russland

Innholdsfortegnelse

liste over forkortelser

ACTH - adrenokortikotropisk hormon

BIC - Itsenko-Cushings sykdom

BPD - stor prøve med dexametason

ELISA-enzymimmunoassay

IHLA - immunokemiluminescerende analyse

JCB - gallesteinsykdom

Mave-tarmkanalen - mage-tarmkanalen

CRH - kortikotropinfrigivende hormon (corticoliberin)

MTD - liten test med dexametason

BMD - bein mineral tetthet

MR - Magnetic Resonance Imaging

MSCT - multispiral computertomografi

NCC - lavere steinete bihuler

Ultralyd - ultralyd

EG-endogen hyperkortisolisme

EHLA - Elektrokemiluminescensanalyse

Vilkår og definisjoner

ACTH-ektopisk syndrom er et symptom på hyperkortikisme, som utvikles som et resultat av den overskytende produksjonen av ACTH ved en tumor av ekstrahypofyse lokalisering.

Itsenko-Cushing sykdom (BIC) er en alvorlig nevroendokrin sykdom forårsaket av kronisk hyperproduksjon av ACTH ved en hypofysetumor. Økningen i ACTH-sekresjon fører i sin tur til kronisk økt produksjon av kortisol ved binyrene og utviklingen av et symptomkompleks av endogen hyperkortikisme.

Hypofysen makroadenom er en godartet tumor av cellene i adenohypofysen, hvis diameter overstiger 10 mm, med mulig utvikling av komprimering av nabostrukturer.

Hypofyse-mikroadenom er en godartet tumor av adenohypofyseceller, hvis diameter ikke overstiger 10 mm.

Itsenko-Cushing-syndromet - i russisk-litteraturen er termen brukt til å referere til en godartet adrenaltumor-sekreterende kortisol; I engelskspråklig litteratur forener hele symptomkomplekset av hyperkortikisme.

Subklinisk hyperkortisolisme er en endring i laboratorieparametere som tilsvarer hyperkortikisme hos pasienter med godartet adrenal neoplasma i fravær av kliniske manifestasjoner.

Eksogen hyperkorticisme er et symptomkompleks av hyperkortikisme, som utvikles som et resultat av å ta suprafysiologiske doser av glukokortikoider.

Endogen hyperkortisolisme - et symptom på kliniske manifestasjoner reflekterende overdreven utskillelse av kortisol adrenal tumor eller ved sekundær stimulering av binyrene adrenokortikotropt hormon (ACTH), på grunn av en hypofysetumor eller ACTH-sekresjon svulster på andre områder.

1. Kort informasjon

1.1. definisjon

Itsenko-Cushing sykdom (BIC) er en alvorlig nevroendokrin sykdom forårsaket av kronisk hyperproduksjon av adrenokortikotrop hormon (ACTH) av en hypofysetumor. Økt sekresjon av ACTH fører i sin tur til kronisk økt produksjon av kortisol ved binyrene og utviklingen av et symptomkompleks av endogen hyperkortikisme [1-3].

1.2. Etiologi og patogenese

Årsaken til NIR er ACTH-utskillende hypofyse adenom (kortikotropinom), nesten alltid av godartet natur. Forholdet mellom mikro- og makroadenomer er 4: 1. Kanskje det ikke er noen visualisering av adenom i magnetisk resonansbilder (MR), i dette tilfellet er kilden til hyperproduksjon av ACTH etablert ved utføring av selektiv blodprøve fra de nedre steinete bihulene (se 2.5. "Andre diagnostikk"). Patogenesen til BIC er ikke fullt ut forstått. Det er to teorier om Cushings sykdom: kortikotrofov mutasjon, som fører til dannelsen av ACTH-sekresjon hypofyse adenom, som gjenspeiles av tumor monoklonalt struktur (såkalt "pituitært" det teoretiske), og hypersekresjon av CRH (kortikotropin-frigivende hormon, kortikotropin) med dannelsen av en sekundær tumor eller utvikling av hyperplasi i hypofysen ("hypotalamisk" teori). I begge tilfeller er det et brudd på den sirkadiske rytme av sekretjon av ACTH, noe som reflekteres i en økning i amplitude og varighet av toppene av hormonsekresjonen. ACTH overproduksjon undertrykkes ikke av høye glukokortikoidverdier i perifert blod, noe som forårsaker økt stimulering av binyrene, forårsaker diffus hyperplasi av barken og økning av kortisolinnhold i blod og andre biologiske væsker. Det er hypercortisolemi som bestemmer det kliniske bildet av sykdommen.

1.3. epidemiologi

Itsenko-Cushing sykdom er den vanligste årsaken (80-85%) av organisk hyperproduksjon av kortisolendogen hyperkortisme (EG). I 10-20% EG utvikler seg på grunn primær adrenal sykdom, og 5-10% av tilfellene - ACTH frembringer en hvilken som helst vnegipofizarnoy carcinoid tumorlokalisering (medullær thyroid kreft, islet celle kreft, chromaffinoma, ovariekreft, testikkelkreft, prostata carcinoid av lunger, bronkus, tymus, vedlegg, svulst i mage-tarmkanalen, blære, parotid og spyttkjertler, etc.) [1, 2]. Utbredelsen av BIC tilsvarer 39,1 tilfeller per 1 million, forekomsten av 1,2-2,4 tilfeller per 1 million [4].

Forskning rettet mot å finne endogen hyperkortisolisme antyder en signifikant høyere forekomst av sykdommen i grupper med potensiell risiko enn forventet. Dermed ble endogent hyperkortisme bekreftet hos pasienter yngre enn 40 år med refraktær arteriell hypertensjon hos 7 av 80 personer (9%) [5]. I et annet arbeid ble pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon bekreftet hos 4% av pasientene [6]. Blant pasienter med dårlig kontrollert diabetes mellitus ble EG påvist i 2-5% [7, 8]. I en multisenterstudie i Italia blant pasienter med type 2 diabetes mellitus uten klare kliniske symptomer på hyperkortis, ble EG etablert med aktiv screening hos 6 av 813 pasienter, dvs. utbredelsen var 1 sak per 139 pasienter [9]. Disse dataene ble bekreftet ved aktiv screening av pasienter med ambulant diabetikere i Tyrkia som måtte konverteres til insulin på grunn av manglende evne til å nå målnivået for glykert hemoglobin. Blant 277 slike pasienter ble EG bekreftet hos 2 pasienter, noe som indikerer utbredelsen av 1 av 138 pasienter med type 2 diabetes [10]. I Russland ble det gjennomført en studie om aktiv screening av hyperkortikisme uten spesifikke kliniske tegn hos pasienter med sykehus med type 2 diabetes og / eller fedme, ifølge hvilken utbredelsen av EG var ca. 3% [11, 12].

Blant 219 pasienter referert til idiopatisk osteoporose ble det registrert hyperkorticisme i 11 tilfeller (4,8%) [13]. Utbredelsen var enda høyere (10,8%) blant pasienter med frakturer i vertebrale legemer [13]. Til slutt ble 1 av 250 kvinner med hirsutisme, med et aktivt søk, oppdaget [14].

Med naturlig forlengelse av NIR (uten behandling) er 5-års overlevelsesraten 50% [15], men forbedrer signifikant til og med palliativ behandling - bilateral adrenalektomi - til 86% [16]. Ved rettidig diagnose og behandling i et høyt spesialisert senter, kan remisjon oppnås i 80% av tilfellene, og dødeligheten hos pasienter i remisjon er ikke forskjellig fra befolkningen [17, 18].

1.4. ICD-10-koding

Itsenko-Cushing syndrom (E24):

E24.0 Itsenko-Cushing sykdom med hypofyseopprinnelse (ACTH hypersekretjon ved hypofysen, hyperadrenokortisisme av hypofysenes opprinnelse);

E24.1 Nelson syndrom;

E24.3 Ektopisk ACTH syndrom;

E24.4 Cushingoid syndrom forårsaket av alkohol;

E24.8 Andre forhold karakterisert ved et cushingoid syndrom;

E24.9 Itsenko-Cushing syndrom, uspesifisert.

2. Diagnostikk

2.1. Klager og anamnese

Klager hos pasienter med Itsenko-Cushings sykdom er svært varierte og kan påvirke nesten alle organer og systemer [19]. Den hyppigste er: vektøkning med ujevn fettavsetning i underkutan vev, arm og ben vekttap, hevelse, sterkt manifestert i ansiktet, økt blodtrykk (BP), muskel svakhet (hovedsakelig i nedre ekstremiteter), utseende av strekkmerker ) på magen, skuldre, hofter, akne, pustulære hudlidelser, mild blåmerker, subkutan blødning, dårlig helbredelse av sårfeil, sjelden - mørkere hud i hudfoldene og i områdene av de fleste Sheha friksjon kroniske inflammatoriske (inkludert purulente) sykdommer i myke vev og / eller organer. Karakterisert ved seksuell dysfunksjon hos både menn (erektil dysfunksjon, tap av libido og potens) og kvinner (oligo, opso- eller til og med amenoré, infertilitet som skyldes hypersekresjon, sammen med kortisol, adrenal androgener). I tillegg har kvinner ofte hirsutisme (mannlig type hårvekst) av varierende alvorlighetsgrad. Noen pasienter tar hensyn til endringen i mentale prosesser, som hovedsakelig påvirker emosjonelle sfærer, karakteriseres av en tendens til depresjon, sjeldnere til maniske, hypokondriakale, vrangforestillinger, etc. Symptomene utvikles som regel gradvis over flere måneder eller år, noe som betydelig kompliserer den tidlige diagnosen av sykdommen.

Når du samler anamnesis, er det ønskelig (hvis mulig) å spore utseendet for å bestemme sykdommens omtrentlige varighet, finne ut om det oppstod brudd med minimal traume, bein smerte, muskel svakhet, kramper, avklare tilstanden til menstruasjonssyklusen under spørsmålet å danne en ide om pasientens psyko-emosjonelle status. En historie med diabetes mellitus, lavt traumatiske brudd, urolithiasis, ofte gjentatt kronisk pyelonefrit, cystitis, bihulebetennelse og andre suppurative sykdommer kan også være et indirekte tegn på Cushing sykdom. Det er nødvendig å klargjøre den mottatte medisinterapien, tilstedeværelsen av glukokortikoider i listen over medikamenter tatt (for å utelukke muligheten for utvikling av eksogen hyperkortis) [20].

2.2 Fysisk undersøkelse

Det kliniske bildet av Itsenko-Cushings sykdom bestemmes av manifestasjonene av hyperkortisolisme, derfor er det i første fase vanskelig å skille mellom endogen hyperkorticisms etiologi. Utbredelsen av kliniske symptomer er presentert i Vedlegg G1 [2, 21-23].

De kliniske symptomene på endogen hyperkortisolisme er ganske varierte og ikke-spesifikke.

Blant de mest typiske av Cushings sykdom symptomer, noe som kan tillate å mistenke tilstedeværelsen av Cushing ved den første besøket en endokrinolog, kan vi skille sentral fedme (med avsetning av fett på kroppen - magen, brystet, ryggen, til dannelse av såkalte "pads supraclavicularis" og " climacteric hump "i fremspringet til den VII cervicale vertebraen, ofte i ansiktet -" måneformet "ansikt) med samtidig reduksjon i øvre og nedre lemmer i omkretsen på grunn av atrofi i muskel og fettvev," matronisme " cyanotic hue i kombinasjon med avrundede funksjoner), avfasede setet (på grunn av muskelatrofi), bred (ofte mer enn 1 cm) purpurfiolett striae på abdomen, indre lår, og skulder, kvinner - på melkekjertelen, flere subkutane blødning oppstår selv med mindre skader.

For tidlig diagnose av sykdommen er det tilrådelig å gjennomføre en undersøkelse for å utelukke hyperkortisolisme hos pasienter med høy risiko for sykdom. Høyrisikogrupper er identifisert gjennom eksisterende internasjonale kliniske retningslinjer [2].

  • Undersøkelse for å utelukke endogen hyperkortisolisme anbefales i følgende pasientgrupper [2, 19-23]:
  1. Unge med uvanlig for deres alder manifestasjoner (for eksempel osteoporose med brudd nizkotravmaticheskimi, diabetes, fedme, hypertensjon, amenoré hos kvinner og redusert libido hos menn, rask vektøkning, kombinert med en sterk og generell muskelsvakhet);
  2. Pasienter med karakteristiske endringer i utseende og et bredt utvalg av kliniske manifestasjoner av hyperkortisolisme (se vedlegg D1);
  3. Barn som har stunt i kombinasjon med vektøkning;
  4. Pasienter med en utilsiktet adrenal neoplasm;
  5. Pasienter i alle aldre med dårlig kontrollert diabetes mellitus og / eller hypertensjon i kombinasjon med fedme eller rask vektøkning; pasienter med frakturer fra vertebrale legemer, spesielt flere frakturer før fylte 65 år.

Bevisnivå B (konfidensnivå 2)

2.3. Laboratoriediagnose

Før det utføres laboratorietester, er det nødvendig å ekskludere administrasjon av eksogene glukokortikoider (GC). Ifølge litterære data mottar 1-3% av den voksne befolkningen GC-terapi [24, 25]. I noen tilfeller forbinder pasientene ikke endringen i utseende med mottak av HA, og det faktum at bruk av narkotika kun oppdages med aktivt spørsmål.

Videre diagnose av EG kan deles inn i tre faser [1]:

1. Laboratoriebekreftelse på endogen hyperproduksjon av kortisol;

2. Differensiell diagnose av ACTH-avhengig og ACTH-uavhengig EG;

3. Differensiell diagnose av Itsenko-Cushings sykdom og ACTH-ektopisk syndrom.

  • Når du utfører laboratorieundersøkelser for å bekrefte eller utelukke EG, anbefales det å følge den følgende algoritmen [1, 2, 21, 26, 27, 38-43, 52].
  1. Pasienter med kliniske symptomer på hyperkortisolisme bør først og fremst utelukkes fra å ta glukokortikoider (GC). I tilfelle å etablere faktumet om å motta GK i noen form, er det tilrådelig å fullstendig avskaffe disse legemidlene (inkludert GC-erstatningsterapi hvis BIC mistenkes å komme tilbake), med en revurdering av behovet for undersøkelser etter en periode med eliminering av det brukte legemidlet.
  2. Minst to førstelinjetester var berettiget (bestemmelse av kortisol i spytt samlet inn klokka 23:00, serumkortisol tatt om morgenen etter å ha tatt 1 mg dexametason ** dagen før klokken 23:00). Med det uhensiktsomme resultatet av de to første testene ble det vist tilleggsstudier (fri kortisol i daglig urin, bestemmelse av kortisol i blodet om kvelden). Hvis to tester indikerer tilstedeværelse av EG, blir pasienter vist henvisning til en spesialisert institusjon for å søke etter en neoplasma. Hvis begge tester er negative, kan diagnosen utelukkes eller pasienten kan observeres i dynamikken ved mistanke om sykdomsforløpet av sykdommen (tabell 2, skjema 1).
  3. Definisjonen av kortisol og / eller ACTH om morgenen eller ettermiddagen, samt gjenkjenning av neoplasma, har ingen diagnostisk informasjon for å bekrefte EG og skal ikke brukes i første fase av diagnosen.

Bevisnivå B (konfidensnivå 2)

Kommentarer: Ved valg av diagnostiske tester av første linje, er det viktig å vurdere mulighetene for å utføre dem på poliklinisk basis, deres diagnostiske informativitet, enkel implementering for pasienten og kostnadene. Med tanke på disse funksjonene, anbefales følgende tester for første screening på EG [1, 2, 26, 27]. Den mest praktiske, ikke-invasive metoden for diagnostisering av endogen hyperkortisolisme er bestemmelsen av kortisol i spytt oppsamlet kl. 23.00. Samlingen av spytt utføres uavhengig av pasienten på poliklinisk basis, teknikken er ikke-invasiv, rask og smertefri, noe som minimerer sannsynligheten for stress. Spytt inneholder fri, stabil ved romtemperatur i opp til 7 dager kortisol, hvis nivå ikke er avhengig av innholdet av kortisol-bindende globulin (kan brukes av kvinner som får hormonelle prevensjonsmidler og hormonerstatningsterapi), og spytt, noe som gir en fordel i definisjonen av fri kortisol diurnal urin, når tap av en del av urinen påvirker resultatet [28-31]. Kivlighan et al. viste at en liten mengde blod på grunn av intensiv børsting ikke påvirker nivået av kortisol i spytt [32]. I spyttkjertlene er 11-Hydroxysteroid dehydrogenase type 2 tilstede, som omdanner kortisol til kortison [33]. Derfor bør stoffer som forandrer sin aktivitet (for eksempel tau tobakk), utelukkes så lenge som mulig. Røykepasienter har vist seg å ha høyere nivåer av kortisol i spytt enn ikke-røykere [34].

På grunn av den høye variabiliteten av fysiologisk utskillelse av kortisol og begrensningene i alle eksisterende tester, anbefales det å bruke minst to førstelinjetester for å bekrefte eller utelukke EG. I Russland ved sammenlikning av arealene under kurven (AUC) av drifts-egenskaper for en enkelt bestemmelse av kortisol i spytt oppsamlet ved 23:00 (EHLA Elecsys 1010, Elecsys 2010, MODUL ANALYSE E170, Cobas E411, Cobas E601, katalognummer 11875116122), en to-gangers definisjon spytt Cortisol ELISA (DRG salivarycortisol ELISA KIT SLV-2930, separasjonspunkt 9,4 nmol / l), samt en liten prøve med deksametason, statistisk signifikante forskjeller mellom diagnostiske evner av testene avslørt Det var. En liten dexametasonanalyse for et splittpunkt på 50 nmol / l viste bedre følsomhet, men dårligere spesifisitet sammenlignet med studien av kveldskortisol i spytt (ECL). Kombinasjonen av disse metodene har økt følsomheten og spesifisiteten for det ensrettede resultatet. Med et konkordivt resultat var sensitiviteten 100% og spesifisiteten var 97,4%, dvs. bare 2 personer hadde et falskt positivt resultat. Dermed viser to positive tester med høy sannsynlighet tilstedeværelse av EG, men utelukker ikke sannsynligheten for feil, derfor er det i spesialiserte sentre mulig å gjennomføre ytterligere undersøkelser (kortisol i daglig urin, kortisol i blodet om kvelden, etc.). Basert på resultatene av denne studien ble det utviklet en algoritme for en kombinasjon av laboratorietester for å oppdage EG [21, 52]

Totalt, ifølge den russiske studien, trenger 10,5% av pasientene med kliniske symptomer på endogen hyperkortisolisme ytterligere undersøkelse (bestemmelse av kortisol i daglig urin, kortisol i kveldsblod, etc.) på grunn av uoverensstemmende resultater av kortisol i spytt, samlet 23:00, og en liten prøve med dexametason [21].

  • Det er ikke anbefalt å bruke en tilfeldig bestemmelse av kortisol i spytt eller i serum (såvel som ACTH), herunder om morgenen, utforske urinen 17-ketosteroider, tilbringer insulintoleransetest med bestemmelse av kortisol, en test med loperamid. Det er upraktisk å fastslå forekomsten av hyperkortisolittester som brukes til differensialdiagnosen av allerede etablert hyperkortikisme (for eksempel ACTH-rytme, en stor prøve med dexametason (8 mg)) [2].

Bevisnivå B (konfidensnivå 2)

Kommentarer: Mange studier har bevist det lave informasjonsinnholdet i disse testene. Så i 50% av friske mennesker, kan kortisol og ACTH om morgenen blodprøven bli forhøyet. Opptil 50% av personer med EG har normalt antall kortisol og ACTH i morgenprøven.

Andre studier for diagnostisering av endogene hyperkortisolisme (lang test med deksametason (2 mg pr dag i 48 timer), en studie av kortisolnivåer i serum ved 23:00 i våken eller sovende pasient) ikke har bedre diagnostiske egenskaper, men mer tidkrevende og krever sykehus, derfor ikke tilbys som første screening metoder [2, 38-43].

Funksjonene i samlingen av biologisk materiale og begrensningene i metodene for den primære diagnosen av endogen hyperkorticisme er oppsummert i vedlegg G2.

Gjennomsnittskarakteristikkene til hovedtester for å identifisere endogen hyperkortisolisme, anbefalt for første undersøkelse av pasienter, er presentert i Vedlegg D3.

  • Etter at diagnosen av EG er etablert, anbefales en studie av ACTH-nivået, hvis verdi er mindre enn 10 pg / ml om morgenen, en indikasjon på adrenal-MSCT. [21, 59]

Bevisnivå B (konfidensnivå 2)

Kommentarer: Etter diagnosen av EG er etablert årsaken til sykdommen. I første fase er studiet av ACTH-nivået berettiget, siden det gjør det mulig å differensiere den ACTH-avhengige og ACTH-uavhengige EG [59]. Når morgenen er ACTH-nivåene undertrykt under 10 pg / ml (med større nøyaktighet - mindre enn 5 pg / ml), er ACTH-uavhengig EG opprettet mot bakgrunnen av høye nivåer av kortisol i urinen, etterfulgt av et søk etter årsaken til sykdommen i binyrene ved bruk av databehandlingstomografi ultralyd bildebehandling teknikker [21]. Ved et normalt eller forhøyet nivå av ACTH hos en pasient med EG, etableres ACTH-avhengig endogen hyperkorticisme.

Blant de ACTH-avhengige former for hyperkortikisme, oppdages den patologiske prosessen oftere i hypofysen, det vil si diagnosen Itsenko-Cushing's sykdom er etablert, men ca 10-20% av pasientene har svulster av annen lokalisering (ACTH-ektopisk syndrom) [60-63].

Ikke-invasive biokjemiske tester som brukes i forskjellige land for differensialdiagnostisering av ACTH-avhengige former for hyperkortis, er basert på antagelsen om at hypofyseadenoen fortsetter å i det minste delvis overholde de regulatoriske mekanismer som er forbundet med sunt hypofysevev. Således, hypofyse adenom mer sannsynlig å demonstrere undertrykkelse av ACTH-sekresjon i respons til høye doser av glukokortikoider - stor test med deksametason (BAP) (redusere kortisolnivå på morgenen på 60% av det opprinnelige ved mottak av 8 mg deksametason kl 23.00 dagen før), mens som en ektopisk svulstsekreterende ACTH, har ikke slike egenskaper [64]. Selv om denne uttalelsen generelt er sant, er det vanskelig å stole på metodens høye nøyaktighet. Noen ganger hemmer ACTH-sekresjon av en hypofyseadensom, spesielt makroadenom, ikke av store doser dexametason, og noen adenomer får full autonomi og reagerer ikke på stimulering med kortikoliberin [65]. I tillegg undertrykkes sekresjonen av ACTH av noen ekstrahypofyseformasjoner med glukokortikoider og stimuleres av corticoliberin [66]. De kliniske symptomene på "mer alvorlige" ACTH-ektopiske syndrom er ikke spesifikke nok. Den mest nøyaktige metoden blant de første rutintestene er å oppdage høy ACTH (over 110 pg / ml) om kvelden, men følsomheten og spesifisiteten er ikke over 70% [21].

Generelt er kapasiteten til ulike metoder for differensialdiagnosen av ACTH-avhengig EG oppsummert i Vedlegg D5.

2.4. Instrumental diagnostikk

  • Alle pasienter med mistanke om ACTH-avhengig hyperkortisolisme ble anbefalt for MR i hodepine. Ved laboratorie bekreftelse EG og ACTH nivå om morgenen enn eller lik 10 pg / ml anbefales gjennomføring hjerne MRI-apparat med en kapasitet på 1,0 til 3,0 Tesla (T) under betingelsene for tvangsparamagnetiske kontrastavbildning i fravær uten kontrastforbedring. [ 53-57, 64]

Bevisnivået C (konfidensnivå 3)

Kommentarer: Beregnet tomografi av hypofysen er ekstremt uinformativ for diagnostisering av hypofysenes mikroadenomer. Hos pasienter med morbid fedme og klaustrofobi er det bedre å bruke en åpen MR.

1) I nærvær av hypofyse adenom på 6 mm og mer, er det mer hensiktsmessig å etablere diagnosen Itsenko-Cushings sykdom;

2) I fravær av visualisering av hypofyse adenom eller påvisning av hypofyse adenomer mindre enn 6 mm (den hyppigste størrelse hormonelt aktiv intsidentalom) vist å holde TUs som nevnt og andre studier for differensialdiagnose av endogen ACTH Cushings (Tab. 5). Tradisjonelle MR-metoder har utilstrekkelig sensitivitet, bare hos 50% av pasientene oppdages en adenom; MR-følsomhet øker opptil 80% ved bruk av kontrastforbedring [53, 54]. I 20% av tilfellene er imidlertid ikke mikroadenom visualisert på en MR, selv om den er til stede. På den annen side, identifisering av mikroadenom, spesielt mindre enn 5-6 mm i diameter, ikke alltid bety at årsaken til sykdommen er funnet. Ifølge populasjonsbaserte studier, oppdages hypofyser av denne størrelsen hos 10-20% av friske mennesker [54-56]. Ifølge systematisk analyse, hypofyse intsidentalom frekvens på 16,7% (14,4% ved obduksjon og 22,5% ved screening MRI undersøkelser) [57].

I noen tilfeller, pasienter med BIC også utført ultralyd (US) eller MDCT (sjelden MRI) av binyrene for å vurdere deres status, primært for å utelukke masse lesjoner eller krupnouzelkovoy hyperplasia. Ved mistanke om ektopisk ACTH-syndrom diagnostisk søk ​​er utført ved hjelp MDCT eller MRI-scan av brystet, mediastinum, mage, bekken, og skanning kroppen via et merket oktreotid (oktreoskan) [58].

For å påvise komplikasjoner av Cushings sykdom er utført en undersøkelse av hjerte (elektrokardiografi (ECG), i henhold til vitnesbyrd - ekkokardiografi (ekkokardiografi), Holter EKG-overvåkning), muskel- skjelett (radiografi av thorax og lumbale ryggraden, osteodensitometry korsryggen og proksimale delen femur) og urogenitale (US nyrebekken ultralyd) systemer, fordøyelsessystem (esophagogastroduodenoscopy, abdominal ultralyd) [58].

2.5. Annen diagnostikk

  • Selektive blodprøver fra de nedre steinete bihulene mot bakgrunnen av et stimulerende middel for differensial diagnose av ACTH-avhengig EG ble anbefalt å bli utført i en høyt spesialisert institusjon for følgende indikasjoner. [68, 69]
  1. Mangel på visualisering av hypofyse adenom på MR;
  2. Størrelsen på hypofyseadenoen er mindre enn 6 mm i kombinasjon med en negativ stor dexametasonprobe og / eller ACTH-nivå om kvelden mer enn 110 pg / ml;
  3. I tilfelle feil i den første operasjonen på hypofysen, en tvilsom diagnose og utilgjengelighet av det histologiske materialet for immunhistokjemisk forskning.

Bevisnivå B (konfidensnivå 2)

Kommentarer: I henhold til den utviklede teknikken [69, 70] gjennomføres tilgang gjennom lårbenene, kateteret passerer inn i NCC gjennom de indre jugularårene. Flere blodprøver utføres før administrering av corticoliberin eller desmopressin og etter administrering av stimuleringsmiddelet. Påvisning av ACTH gradient mellom nivået i begge eller i en av de nedre steinete bihulene og nivået i perifert blod? 2 før stimulering og? 3 etter stimulering indikerer sentral hyperkortisme [69-71].

I Russland innført en metode for selektiv oppsamling av blod fra de nedre bihulene på bakgrunn av desmopressin stimulering (kortikotropin i dag ikke er registrert i Russland) for differensialdiagnose av ACTH-avhengige EH [71-74]. I noen russiske sentre blir blod tatt fra NCC uten stimuleringsmiddel [75], men dette svekker de diagnostiske egenskapene til metoden.

Kontraindikasjoner for utførelsen av selektiv blodprøve fra de nedre steinete bihulene: alvorlige brudd på koagulasjon, alvorlig nyresvikt (kontrastinjeksjon), kontraindikasjoner fra anestesiologen.

Det er en rekke begrensninger for metoden for blodprøver fra AUC. En absolutt nødvendig betingelse for blodprove er undertrykkelse av normal hypofyse kortikotrofov, slik at en ytterligere bekreftelse av det høye nivået av kortisol i spytt eller urin før den selektive samling av blod fra SAB er en viktig og avgjørende. Studier utført på friske frivillige uten Cushing og hos pasienter med psevdokushingom viste at på grunn av den normale pulsatile sekresjon av ACTH gradient fra sentrum / periferi ved basislinjen og i respons på kortikotropin stimulering hos friske individer tilsvarer den for pasienter med BIC [76]. Av samme grunn vil blodprøvetaking være uinformativ når det gjelder syklisk hyperkortikisme i remisjon. I tillegg er det urimelig å utføre selektivt blodprøve fra AUC hos pasienter med binyregenese av hyperkortikisme. Selv med upåviselig nivå av ACTH i periferien, gradient senter / periferi vanligvis lagret og i visse tilfeller kan øke i respons på stimulering av CRF [76].

Det er andre begrensninger av metoden, som forårsaker falske negative og falske positive resultater av blodprøvetaking. De sannsynlige årsakene til feilene er oppsummert i Vedlegg 6.

En av de vanligste årsakene til falsk-negative resultater av selektiv blodprøve fra NCS er feil installasjon av kateteret under blodprøvetaking. For å kontrollere kateterets posisjon ble det foreslått å undersøke innholdet av andre hypofysehormoner sammen med ACTH.

  • Evaluering gradient prolaktin og ACTH beregning / prolaktin-produserende normaliserte forholdet anbefales i alle tilfeller, mangel på ACTH-gradient i løpet av den selektive blodprøver fra de nedre bihulene, så vel som andre vanskelige tilfeller ved skjønn av klinikeren. [77, 78]

Bevisnivå B (konfidensnivå 2)

Kommentarer: prolactin utskilles av den fremre hypofysen i høyeste konsentrasjoner sammenlignet med andre hormoner. I tillegg er normal laktotrofy i hypofysen nok fjernet fra kortikotrofov, og disse cellene er meget sjelden er involvert i den patologiske prosess er forbundet med veksten av adenomer [77]. I denne forbindelse, er dagens forskning i hovedsak fokusert på gradienten for prolaktin som en markør for vellykket kanylering lavere bihulene [77, 78]. De ekstra verdi bestemmelse prolaktinnivåer og beregning av dens gradient ervervet etter forslag om å bruke AKTG / prolaktin-normalisert forholdet (maksimal ACTH gradient-forhold etter stimulering av CRF til ipsilaterale gradient basal prolaktin) som, i henhold til pilotstudie uavhengig av hverandre gjør det mulig å øke følsomheten til selektivt å trekke blod fra den nedre steinet bihuler med kortikoliberinstimulering [78], men har noen begrensninger når stimulering av desmopress ellers, noe som resulterer i noen tilfeller redusere ACTH-gradient etter stimulering [79, 80]. Ved tolkning av resultatene av ACTH / prolaktin normalisert forhold bør være klar over at en høy gradient prolaktin gjør det uinformative test [21, 80].

2.6. Differensial diagnostikk

Cushings sykdom som skal skilles fra ektopisk ACTH syndrom forårsaket av ACTH-sekresjon svulster av noe annet enn hypofysen sted. ACTH-ektopisk syndrom har et mer ondartet kurs og en verre prognose sammenlignet med BIC. Når en MR utføres i projeksjonen av den tyrkiske salen, blir det ikke påvist tegn på volumetrisk formasjon; på samme tid i lungene (den vanligste plassering av ektopisk fokus), bukspyttkjertel, lever, løkkene i tynntarmen, binyrene, ovariet og andre organer ved resultatene Multispiral computertomografi (CT) kan bestemmes ved dannelsen av forskjellige størrelser, med tegn på ondartet sykdom med eller uten.

Videre fra Cushing sykdom og svangerskap utenfor ACTH-syndrom bør skilles ulike former for ACTH-uavhengig Cushing: Cushings syndrom, etter som vanligvis er ment kortizolsekretiruyuschaya adenom (sjelden adenokarsinom) binyre (e) - den såkalte corticosterom, samt små- og storcellet hyperplasi av binyrene.

Endogen hyperkortisolisme skal skille seg fra eksogen, noe som skyldes at glukokortikoider tas i suprafysiologiske doser. Som et resultat av en rekke forhold og sykdommer kan pseudo-polstring utvikles, noe som er preget av tilstedeværelse av kliniske tegn på hyperkorticisme eller laboratorie tegn på hyperkortisme uten et organisk substrat (i fravær av en tumor). Det er også subklinisk hyperkortisolisme - en endring i laboratorieparametere som korresponderer med hyperkortikisme hos pasienter med godartet adrenal neoplasma i fravær av kliniske manifestasjoner.

Derfor, i en differensial diagnostisk søk, estimerer en nevendokrinolog og en nevrokirurg sannsynligheten:

1) Itsenko-Cushings sykdom med mikroadenom, som ikke er visualisert på en MR;

2) Hypofysens forekomst i kombinasjon med ACTH ektopi.

Valget av differensial diagnostisk taktikk varierer i ulike kliniske sentre i verden. Således er det antatt at den sammentreff av positive resultater TUs som nevnt (serum kortisol undertrykkelse morgen til 60% eller mer ved mottak av 8 mg deksametason eve på 22: 00-23: 00), og responsen av perifer kortikotropin stimulering med en spesifisitet på 98% indikerer NIR. Imidlertid har 18-65% av pasientene ikke et ensrettet resultat, og det kreves derfor ytterligere studier [67].

3. Behandling

Målene for behandling av Itsenko-Cushing sykdom [81]:

- reversering av kliniske symptomer;

- normalisering av kortisol og sin sirkadiske rytme;

- fjerning av svulsten, reduksjon av tumorvolumet og / eller vekststabilisering;

- bevaring av hypofysehormonfunksjonen med minimal risiko for tilbakefall.

3.1. Konservativ behandling

For narkotikakontroll av endogen hyperkortisolisme, brukes narkotika med forskjellige virkningsmekanismer (tabell 7), i de fleste tilfeller ikke registrert i henhold til indikasjoner for behandling av EG.

I USA, Europa, Russland og andre land for behandling av voksne pasienter der kirurgisk behandling av Itsenko-Cushings sykdom er ineffektiv eller umulig, er stoffet pareretid ** registrert.

  • Somatostatin multi-ligand analog - pasireotide ** anbefales for behandling av Itsenko-Cushings sykdom hos pasienter over 18 år med ineffektivitet eller manglende evne til å gjennomføre nevrokirurgisk behandling. [90, 94]

Bevisnivå B (konfidensnivå 2)

Kommentarer: Pirereotide ** er det eneste stoffet i Russland som er offisielt registrert for behandling av Itsenko-Cushings sykdom.

1) Den anbefalte startdosen av legemidlet er ikke mindre enn 600 mcg to ganger daglig, subkutant.

2) Dosejustering i trinn på 300 μg utføres hver 3. måned og er tillatt oppover med utilstrekkelig reduksjon i nivået av kortisol i den daglige urinen (nivået av kortisol i den daglige urinen er 2 ganger høyere enn referanseverdiene) eller reduseres når den nedre grensen for referanseværdiene for kortisol er nådd daglig urin.

3) Dosen pasireotid ** 900 mcg to ganger daglig subkutant er mer effektiv for å redusere hypofysenes størrelse, sammenlignet med 600 μg to ganger daglig subkutant.

4) Pirereotid ** er mest effektivt på kortisolnivåer i daglig urin, mindre enn 5 ganger øvre grense for referanseintervallet.

5) Ved forskrivning av pasireotide ** er det nødvendig å overvåke tilstanden av karbohydratmetabolismen med korreksjonen av glykemidindikatorer som nødvendig under hele behandlingsforløpet. I tillegg, som ved utnevnelsen av andre analoger av somatostatin, er det observert overvåking av tilstanden til galleblæren, leverenzymer, QT-intervallet og nivået av skjoldbruskstimulerende hormon.

  • Cabergoline ** kan anbefales for behandling av Itsenko-Cushings sykdom med ineffektiviteten til nevrokirurgisk behandling, både i monoterapi og i kombinasjon med andre legemidler, uavhengig av det opprinnelige nivået av prolactin. [90, 94]

Bevisnivået C (konfidensnivå 3)

Kommentarer: Det bør tas hensyn til at muligheten for å bruke cabergoline ** til behandling av BIC ikke er offisielt registrert, og dette faktum bør diskuteres med pasienten. Dosering og overvåkning av bivirkninger er etter skjønn fra legen (Tabell 7, 8).

  • Mifepriston kan anbefales til å kontrollere symptomene på hyperkortisolisme som forberedelse til nevrokirurgisk behandling eller andre behandlingsmetoder hos pasienter med alvorlig hyperkortisme, inkludert dårlig kontrollert diabetes mellitus og hypertensjon. [93, 94]

Bevisnivået C (konfidensnivå 2)

Kommentarer: Det må tas i betraktning at muligheten for å bruke mifepriston til behandling av BIC ikke er offisielt registrert i Russland, og dette faktum bør diskuteres med pasienten. Dosering og overvåkning av bivirkninger er etter skjønn fra legen (Tabell 7, 8).

  • Steroidogeneseblokkere - legemidler som hovedsakelig påvirker syntese av kortisol i binyrene, kan anbefales å kontrollere symptomene på hyperkortisolisme som forberedelse til nevrokirurgisk behandling eller andre behandlingsmetoder. [94]

EVIDENSJONSNIVÅ D (konfidensnivå 2)

Kommentarer: Det bør tas i betraktning at muligheten for å bruke disse legemidlene til behandling av BIC ikke er offisielt registrert, og dette faktum bør diskuteres med pasienten. Dosering og overvåkning av bivirkninger er etter doktorens skjønn (tabell 1, 2).

Legemidler, doseringsregime og nivåer av bevis er presentert i tabell 1 [93]. De viktigste bivirkningene som utvikles under behandlingen er oppsummert i tabell 2 [93].

Tabell 1. Klassifisering av legemidler som brukes til å behandle Itsenko-Cushings sykdom: doser og bevisnivå [94]

forberedelse

dose

nivå

Forberedelser av sentral virkning (påvirker adenom)

0,6-0,9 mg subkutant to ganger om dagen

0,5-7,0 mg per uke per os

Legemidler som blokkerer syntesen av kortisol

400-1200 mg per dag per os (2-3 doser)

1,0-4,5 g per dag for 4 doser per os

500-2000 mg pr os per dag

0,03 mg / kg bolus m / w + 0,30 mg / kg per time vekt / vekt)

Legemidler som konkurrerer blokkert progesteron og glukokortikoidreceptorer

300-1200 mg per dag

Tabell 2. De viktigste bivirkningene av legemidler som brukes til å behandle Itsenko-Cushings sykdom [94]

forberedelse

Store bivirkninger

Hyperglykemi, forstyrrelser i mage-tarmkanalen (GIT), sinus bradykardi, kolelitiasis

Gastrointestinale sykdommer, utslett, hirsutisme, akne, ødem, svimmelhet, ataksi, arteriell hypertensjon, hypokalemi

Hepatotoksisitet, utslett, forstyrrelser i mage-tarmkanalen, sedasjon, hypogonadisme, gynekomasti hos menn

Neurologiske komplikasjoner (svimmelhet, ataksi, hukommelsestap), dyslipidemi, teratogen effekt opptil 5 år etter uttak

Svimmelhet, kvalme, postural hypotensjon, risiko for hjertesykdom med langvarig bruk

Gastrointestinale sykdommer, akutt binyrebarksvikt, hypokalemi, endometrisk hyperplasi, utslett

3.2. Kirurgisk behandling

  • Alle pasienter med nylig diagnostisert Itsenko-Cushing-sykdom bør anbefales neurokirurgisk behandling i en spesialisert senter endoskopisk transnasal adenomektomi. [3, 95, 96]

Bevisnivå B (konfidensnivå 2)

Kommentarer: Transnasal adenomektomi - gjør det mulig å oppnå remisjon i 65-90% av tilfellene. Sannsynligheten for remisjon er høyere hos pasienter med mikroadenom og er i stor grad avhengig av opplevelsen av nevrokirurgen og evnen til å fjerne tumorvevet helt. Det er et forhold mellom antall operasjoner per år og prosentandel av remisjon hos pasienter med NIR i visse spesialiserte sentre [3, 95, 96]. Derfor bør pasienter med Itsenko-Cushings sykdom henvises til høyt spesialiserte medisinske institusjoner og opereres kun av en erfaren nevrokirurg.

  • Med ineffektiviteten til det første nevrokirurgiske inngrep, er reoperasjon indikert ikke tidligere enn etter 6 måneder. [97-101]

Bevisnivået C (konfidensnivå 2)

Kommentarer: Gjentatt nevrokirurgisk inngrep er mulig dersom den første operasjonen svikter eller sykdommen oppstår. I noen tilfeller reduseres nivået av kortisol gradvis på grunn av binyrens selvstyrte autonomi, så reoperasjon anbefales ikke tidligere enn etter 3-6 måneder. Ifølge ulike forfattere varierer effekten av gjentatt transnasal adenomektomi fra 37-73% [97-99]. Effektiviteten av reoperasjon er høyere i nærvær av lokalisert hypofyseadenom [100, 101]. I tvilsomme tilfeller er det nødvendig å bekrefte diagnosen (en immunhistokjemisk studie av postoperativt materiale og / eller selektivt blodprøvetaking fra de nedre steinete bihulene med innføring av et stimulerende middel) [101, 102].

Komplikasjoner av kirurgisk inngrep: utvikling av diabetes insipidus, elektrolyttforstyrrelser (hyponatremi), tap av andre tropiske funksjoner i hypofysen, nevrologiske komplikasjoner, smittsomme komplikasjoner [3, 95, 96].

  • Etter nevrokirurgisk behandling ble remisjon av sykdommen med lav risiko for tilbakefall anbefalt å bli registrert ved laboratoriebekreftet binyreinsuffisiens (nivået av kortisol i blodet er 8% [84]. Pasientene ble randomisert til å motta 2 grunndoser: 600 mcg to ganger daglig og 900 mcg to ganger Behandlingseffektivitet ble evaluert for første gang etter 3 måneders behandling. Pasienter hvis nivå av kortisol i den daglige urinen var mer enn 2 ganger høyere enn normale verdier, økte dosen n asireotid ** for 300 μg i hver administrering (29 pasienter (35%) i gruppen 600 μg og 16 (20%) i 900 μg gruppen to ganger daglig. Totalt 33 pasienter (12 pasienter i 1200 μg gruppen per dag og 21 pasienter i gruppen 1800 mcg per dag) oppnådde de full normalisering av kortisolnivået i daglig urin i den 6. behandlingsmåneden, mens bare de pasientene i hvilke daglig kortisol i normal urin fullstendig normalisert uten å øke dosen pasireotide ** ble vurdert som "respondenter". I nesten alle pasienter, ble medianen av fri kortisol i daglig urin redusert med 50% ved den andre behandlingsmåneden og holdt seg stabil gjennom hele behandlingsperioden. Oppnåelse av remisjon var mer sannsynlig blant de pasientene i hvilke nivået av kortisol i daglig urin ikke overskrider den øvre grensen for normal mer enn 5 ganger. I tillegg til å redusere nivået av kortisol i daglig urin, var det en nedgang i kortisol i kveldssiviv, en reduksjon i ACTH, en regresjon av kliniske symptomer (vekttap, forbedret utseende, lavere blodtrykk) og en forbedring i livskvaliteten. Analyse av resultatene av behandlingen ble utført hos alle pasienter som startet behandlingen, selv om de bare fikk en dose av legemidlet, og deretter forblir uten behandling. Bare 48% (78 pasienter) fikk behandling i 12 måneder. Ved analyse av effekten av terapi hos de pasientene som fikk fullstendig behandling (n = 78), ble 31 pasienter oppnådd remisjon av sykdommen (normalisering av fri kortisol i daglig urin) ved den 12. behandlingsmåned. I en åpen studie i Italia, da bare pasienter med kortisolnivåer i daglig urin ble slått på mindre enn 5 ganger øvre grense for normalisering, ble kortisolnivåer oppnådd hos 14 av 19 pasienter behandlet i 6 måneder [85].

Hos pasienter med visualisering av adenom ved MR-data (46% av pasientene), var det en nedgang i tumorstørrelsen med i gjennomsnitt 9,1% i gruppen som fikk 600 μg to ganger daglig, og 43,8% i gruppen som brukte 900 μg to ganger daglig subkutant [ 84].

Sammen med forbedringen av de viktigste kliniske symptomene, opplevde 118 av 162 pasienter bivirkninger forbundet med hyperglykemi, og 72 av 162 pasienter begynte behandling med sikte på å redusere glykemi. Andre uønskede hendelser var sammenlignbare med bruk av sandostatin **: kolelithiasis, gallesteinsforstyrrelser, kvalme [85]. I tillegg, før behandling, er det nødvendig å evaluere QT-intervallet, overvåke EKG og unngå å forskrive andre legemidler som forårsaker QT forlengelse, spesielt kombinasjonen av pasireotide ** og ketokonazol anbefales ikke.

Ved å nå kortisolnivået i urin daglig under den nedre grense for normal rimelig redusert dose pasireotida ** 300 ug pr injeksjon, som ble gjennomført i hoved studium og har blitt beskrevet hos pasienter som behandles pasireotidom ** i 5 år [86].

En høy prosentandel av hyperglykemiutvikling under behandling med pasireotid ** bestemte behovet for å studere patogenesen av disse forstyrrelsene og å utvikle metoder for å korrigere et uønsket fenomen. Hos friske frivillige viste studien en markant reduksjon i insulinsekresjon, inkretinrespons og i mindre grad inhibering av glukagon som respons på administrering av pasireotide ** uten å redusere insulinfølsomhet [87]. Imidlertid, er insulinresistens patognomonisk symptom hyperkortisolisme, slik at korrigering av hyperglykemi mot påførings eksperter anbefaler pasireotida ** ** metformin i kombinasjon med medikamenter inkretinsystemet serie (DPP4-inhibitorer og agonister GLP-1) for å kompensere for hyperglykemi, og deretter innføring av andre midler for korreksjon av karbohydratmetabolismen eller øker dosen av tidligere foreskrevne legemidler [88, 89].

Cabergoline ** er en dopaminreseptoragonist der uttrykket har blitt funnet i ACTH-utskillende hypofyseadenomer [90]. Opptil 25-50% av pasientene med Itsenko-Cushings sykdom hadde positiv respons (normalisering og reduksjon av kortisol i daglig urin) ved behandling med cabergoline ** i løpet av små pilotstudier. Fenomenet om en flukt fra den terapeutiske effekten over tid er imidlertid observert [91, 92]. Registreringsundersøkelsen ble ikke gjennomført.

Mifepriston er et anti-progestogen som konkurrerer blokkert progesteronreseptorer og glukokortikoidreceptorer. Under en prospektiv kohortklinisk studie var Mifepristone effektiv til å kontrollere diabetes hos 60% (15 av 25 pasienter) og kontrollerte hypertensjon hos 38% (8 av 21 pasienter) på 50 pasienter med endogen hyperkortisisme i en hvilken som helst etiologi [93]. Basert på denne studien i USA ble legemidlet registrert for bruk hos pasienter med diabetes mellitus på bakgrunn av endogen hyperkortikisme. I Russland er en slik indikasjon for mifepriston ennå ikke registrert. I henhold til offisielle instruksjoner, kan mifepriston brukes til å avslutte graviditet i de tidlige stadier, samt i livmorlei leiomyomer. I noen tilfeller kan imidlertid bruk av mifepriston til å kontrollere alvorlige symptomer på EG, inkludert de med NIR, være patogenetisk begrunnet.

Steroidogeneseblokkere (ketokonazol, aminoglutetemid, mitotan, metyrapon, etomidat) er den mest tallrike gruppen medikamenter som brukes til å kontrollere symptomene på EG. Disse preparatene har ikke offisielt registrerte indikasjoner, data om effektiviteten ble oppnådd i løpet av småinitiativ observasjonsstudier. I noen tilfeller kan disse legemidlene brukes til å kontrollere symptomene på sykdommen [94]. I Russland er bare ketokonazol tilgjengelig.

Andre Artikler Om Skjoldbruskkjertelen

Kan diabetes bli herdet? Dette spørsmålet blir spurt av alle pasienter som først hørte en slik diagnose. Imidlertid, for å svare på et slikt presserende spørsmål, er det nødvendig å vende seg til sykdommens opprinnelse, studere typer patologi.

Inflammatoriske sykdommer i halsen, for eksempel: tonsillitt, laryngitt, krever i de fleste tilfeller ikke maskinvarediagnostikk. En erfaren ENT-lege vil gjøre en diagnose basert på en visuell undersøkelse og laboratorietester.

Postpartum thyroiditt er en form for endokrine sykdommer. Under graviditeten begynner immunforsvaret å fungere annerledes, aktiviteten i systemet minker.